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1ª MARCHA BTT de BAKIO

Este año, desde la Asociación de Afectados de Coroideremia, os animamos a participar en la Primera Marcha BTT de Bakio para la lucha contra la Coroideremia que celebraremos el próximo 26 de Julio de 2015 a las 10h.

El trayecto tendrá 40 km, pero para los que no esteis acostumbrados, también hay la opción de hacer un recorrido mucho más corto, puesto que lo que se trata, es de participar.

Al final se sortearan varios trofeos a la solidaridad entre todos los participantes, no siendo necesario ganar la competición para lograr los mismos. ¡Tan solo participar!

El donativo para participar es de 10€. ¡ Muchas gracias!

1ªMarcha BTT, Bakio 2015

1ªMarcha BTT, Bakio 2015

¡Anímate y ven a pasar el día con nosotros, lo pasaremos muy bien!

Si no puedes venir, pero consideras que quieres contribuir con nuestra causa a través de una donación (¡cualquiera es mucho!), lo puedes hacer realizando tu aportación en las siguientes cuentas:

En La Caixa de Bakio: Cuenta IBAN:

ES12 2100 4952 1621 0013 4590

 

En Laboral Kutxako de Mungia: Cuenta IBAN:

ES03 3035 0032 13 0320054381

 

¡¡¡¡MUCHAS GRACIAS DE TODO CORAZÓN!!!!

SIMPOSIO

 COROIDEREMIA: CONOCIMIENTO Y TERAPIA

COROIDEREMIA: CONOCIMIENTO Y TERAPIA, 2014/09/16-17

COROIDEREMIA: CONOCIMIENTO Y TERAPIA, 2014/09/16-17

 

16 y 17 de setiembre del 2014

 Vitoria-Gasteiz, Campus de Alava (UPV/EHU)

 

El simposio de Coroideremia: Conocimiento y Terapia, ha concluido con un balance espectacularmente positivo tanto por el nivel de ponentes, como de la información expuesta y por supuesto por la afluencia de oyentes a dichas jornadas. Teniendo en cuenta que la coroideremia es una enfermedad de muy baja incidencia, hemos superado el centenar de asistentes.  

El simposio de Coroideremia: Conocimiento y Terapia, ha concluido con un balance espectacularmente positivo tanto por el nivel de ponentes, como de la información expuesta y por supuesto por la afluencia de oyentes a dichas jornadas. Teniendo en cuenta que la Coroideremia es una enfermedad de muy baja incidencia, hemos superado el centenar de asistentes.

Una especial mención a la Universidad del País Vasco (UPV/EHU) por todo su apoyo mostrado y su ayuda al organizar este simposio internacional de Coroideremia. Sin ellos no hubiera sido posible este resultado.

El simposio fue retransmitido en directo y esperamos que la información mostrada a nuestros países vecinos haya sido de máximo interés.

Durante estos dos días pudimos oír hablar de los últimos estudios en terapias génicas y también sobre terapias paliativas en estudio y/o posibles vías alternativas para retrasar la degeneración de la coroides y la retina.

A continuación, se expone un pequeño resumen de varias ponencias.

1 Clinical features and disease progression in patients with choroideremia

Nicolas Nabholz, Béatrice Bocquet, Annie Lacroux, Pierre-André Duval, David Baux, Anne-Françoise Roux, Vasiliki Kalatzis, Isabelle Meunier, Christian P Hamel

Institute for Neuroscience of Montpellier (Inserm) Francia.

 

A cohort of 49 choroideremia patients from Montpellier (France), underwent standard ophthalmic examination, fundus photography, fundus autofluorescence, OCT scanning of the retina, Goldman visual field testing, ISCEV electroretinogram and adaptive optics. Mean age of the patients was 35 (range 2-69) and the mean follow up duration was 6 years (range 1-18). Most patients were myopic and showed a skew towards myopia in comparison with the refraction of 681 cases of retinitis pigmentosa. Visual acuity was variable among cases but did not change significantly until 50 years of age, at which time it decreased rapidly. Conversely, the peripheral field gradually decreased with age. The b-wave amplitude of the dim blue scotopic responses decreased in the first decade of like, while that of the 30-Hz flicker photopic responses decreased more gradually between 5 and 40 years of age. The cone mosaic showed abnormal structure before the decrease of visual acuity was observed. In conclusion, choroideremia patients show a large window before undergoing blindness, leaving time to test pharmacological, gene and cell therapy interventions.

2 Caracterización y diagnóstico genético en 33 familias españolas con Coroideremia

Carmen Ayuso y Rosa Riveiro

Servicio de Genética. Hospital Universitario Jiménez Díaz (IIS – FJD, UAM), Madrid

CIBERER. ISCIII, Madrid

 

La coroideremia (CHM) es una distrofia corio-retinal hereditaria ligada al cromosoma X cuyos primeros síntomas son ceguera nocturna seguida de pérdida de campo visual periférico, generalmente entre la primera y segunda década de la vida. Está causada por mutaciones en el gen CHM, localizado en el cromosoma Xq21.2, contiene 15 exones y codifica para una proteína de expresión ubicua de 653 aminoácidos: Rab Escort Protein1 (REP1). REP1 es un componente esencial del complejo catalítico rab geranylgeranyltransferasa (RGGTase) que interviene en la regulación del tráfico celular vesicular. El gen CHM tiene varias regiones polimórficas localizadas mayoritariamente en los intrones 5, 9 y 14 cuyo estudio permite establecer haplotipos ligados a mutaciones para indicar el origen y segregación de algunas mutaciones El espectro de mutaciones descritas en el gen CHM es bastante amplio incluyendo grandes reestructuraciones genómicas (deleciones del gen completo o de uno o varios exones, duplicaciones, o translocaciones) así como mutaciones que alteran la pauta de lectura o frameshift, de codón de parada (nonsense) , de splicing y mas raramente mutaciones missense. En raras ocasiones la CHM puede ser parte de una deleción más severa que incluye la región Xq21, entre los que se incluye el gen POU3F4 asociado a un tipo de sordera ligado al cromosoma X.

En nuestra cohorte de familias españolas con distrofias de retina se estudiaron a 45 familias con el diagnostico clínico de coroideremia, utilizando diversas aproximaciones de estudio que incluyen secuenciación Sanger o masiva mediante paneles de genes (NGS) e incluso secuenciación de exoma completo (WES), análisis de RNA, estudio de análisis cromosómico y estudio mediante CGH-array.

Se pudieron caracterizar 33 familias (73%). Entre las mutaciones identificadas se han encontrado: 1 translocación entre el cromosoma 4 y el cromosoma X 1 delección de una región del cromosoma X incluyendo el gen CHM 2 delecciones completas del gen CHM 10 delecciones de uno o varios exones, incluyendo en algún caso región promotora

1 frameshift 14 nonsense 3 splicing 1 missense.

El protocolo de estudio para la identificación de la mutación causal en pacientes con CHM es esencial para un correcto diagnóstico y pronóstico de la enfermedad, dar un adecuado consejo genético a los familiares, tener opciones reproductivas, así como para acceder a ensayos clínicos de terapia gen-dependiente.

 

Characterization and genetic diagnostic of choroideremia in 33 spanish families.

 Carmen Ayuso and Rosa Riveiro

Servicio de Genética. Hospital Universitario Jiménez Díaz (IIS – FJD, UAM), Madrid CIBERER. ISCIII, Madrid

 

Choroideremia (CHM) is an inheritedretinal disease of the X-chromosome that affects mainly to the choroids and retina. First symptoms occur during the first and second decade of life, and include among others night blindness, and progressive loss of the peripheral vision. Mutation in the CHM gene placed in Xq21.2 chromosome, which contains 15 exons, hampers the production of the omnipresent Rab escort protein (REP1), which contains 653 aminoacids. REP1 is an essential component of the catalytic geranylgeranyltransferasa (RGGTase) system that regulates vesicular traffic inside the cells.  CHM gene holds many polymorphisms placed mainly at the 5, 9 and 14 introns, which detailed study is mandatory to explain the origin and evolution of many mutations. The spectrum of mutations associated to the CHM gene is quite wide and include among others genomic restructurations (total or partial gene delections, duplications, translocations) and mutations that directly affect to the frameshift. In many extraordinary cases, CHM can be developed as consequence of a more severe deletion of the xq21 region, which includes the POU3F4 gene. This gene is frequently linked to a special type of deafness associated to the X-chromosome.We studied a cohorte of 45 Spanish families affected by retinal dystrophies which were clinical diagnosed as choroideremia. Different approach were used such as the massive or Sanger´s sequentation (NGS) through gene panels, and even whole exome sequencing (WES), RNA analysis, chromosome analysis, and CGH-array studies. 33 families were characterized (73%). Among identified mutations we found: One translocation between chromosome 4 and chromosome X, one deletion of a chromosome X region, which includes CHM gene, two full deletions of the CHM gene, 10 deletions of one or more exons, including in some cases the promoter region, 1 frameshift 14 nonsense 3 splicing 1 missense. The detailed study of the protocol for the identification of mutations in patients affected by CHM is essential in order to obtain a right diagnosis and prognosis of the disease. Additionally, it is necessary to provide an adequate genetic advice to the patient´s family, to have reproducibility options and the possibility to access to gene-dependent clinical trials.

 

3 Gene- and cell-based aproaches for choroideremia

Sara Maia1, Cristiana F. Pires1,2, Miguel C. Seabra1,3

1CEDOC, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, 1169-056, Lisbon, Portugal. 2Program in Areas of Basic and Applied Biology, Abel Salazar Biomedical Sciences Institute, University of Porto, Porto, Portugal. 3Molecular Medicine, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, United Kingdom.

 

Choroideremia (CHM) is an X-linked form of retinal degeneration of slow onset and progression, with affected males suffering blindness by middle age. In CHM, the physiological function of retinal pigment epithelium (RPE), and other components of the retina, is affected due to lack of function of Rab Escort Protein 1 (REP1), an essential regulator of intracellular trafficking.

In the last years, significant progresses have been made in the development of novel approaches to treat CHM and to better understand the pathophysiology of CHM.

Our group has extensive knowledge on the biological and functional properties of RPE cells both under physiologic and pathological conditions. In particular, we have been studying CHM pathogenesis and establishing new treatments, namely through gene therapy. The initial results of the phase 1/2 clinical trial indicate, for some patients, an improvement in the function of rod and cone retinal cells, which translated into a gain of visual acuity. More recently, we have been developing cell-based therapies for CHM by generating induced pluripotent stem (iPS) cells from a CHM mouse model developed in our laboratory. These iPS cells are currently being characterized and differentiated into RPE in our laboratory.

4 Desarrollo y evaluación del colirio personalizado PRGF-Endoret en alteraciones oculares

Eduardo Anitua, Gorka Orive

Foundation Eduardo Anitua & NanoBioCel, UPV/EHU (Vitoria, Spain)

 

Plasma rich in growth factors (PRGF) technology is an autologous platelet-enriched plasma obtained from patient’s own blood, which after activation with calcium chloride allows the release of a pool of biologically active proteins that influence and promote a range of biological process including cell recruitment, growth and differentiation. Since ocular surface wound healing is mediated by different growth factors, we decided to explore the potential of PRGF technology in stimulating the biological processes related with fibroblast-induced tissue repair. Furthermore, the anti-fibrotic properties of PRGF were also studied. Our results show that this autologous approach enhances significantly proliferation and migration of both keratocytes and conjunctival fibroblasts. In addition, PRGF prevents and inhibits TGF-b1-induced myofibroblast differentiation. PRGF maintains the biological stability during 6 months and improves significantly the biological outcomes of home-made autologous serum. The new PRGF eye-deopros reduces scarring and inflammation while stimulate wound healing in ocular surface. We propose PRGF as the standardized solution to hematic derivated in the care of the eye.

5 Sistemas microparticulares de liberación de sustancias activas para el tratamiento de patologías degenerativas de la retina

Rocio Herrero-Vanrell

Universidad Complutense, Madrid

 

Las enfermedades degenerativas de la retina son devastadoras y se asocian con una pérdida significativa de la visión. Dentro de los abordajes terapéuticos de este tipo de patologías se encuentra la utilización de distintas sustancias activas como son los agentes neurotróficos (La Vail et al., 1992, Ogilvigie et al., 2000), agentes antiapoptóticos (Holtzman et al., 1997) y agentes antioxidantes que pueden administrarse solos o en combinación.

Sin embargo, la terapia efectiva de estas patologías requiere el desarrollo de formas de administración que permitan la llegada del agente activo a las zonas afectadas de la retina. En este sentido, la administración intravítrea permite el depósito del fármaco en una zona cercana a su lugar de acción, eliminando la mayor parte de los efectos secundarios sistémicos (Ruiz-Moreno et al., 2007). No obstante, esta ruta no se encuentra exenta de problemas ya que se asocia a efectos secundarios como endoftalmitis, cataratas y desprendimiento de retina, entre otras. Además, otro inconveniente de este tipo de administración es que se realiza en forma de “bolus”, lo que resulta insuficiente para el tratamiento efectivo de problemas crónicos, que precisan concentraciones de la sustancia activa en el lugar de acción mantenidas durante un largo periodo de tiempo.

Los sistemas microparticulares biodegradables de liberación controlada se están convirtiendo en una alternativa muy interesante en el desarrollo de formulaciones de administración intraocular ya que son capaces de ceder la sustancia activa durante un periodo prolongado de tiempo. Estos sistemas pueden ser inyectados como una inyección convencional, sin necesidad de cirugía. Además, al ser biodegradables, desaparecen del lugar de administración al cabo del tiempo y, al liberar progresivamente el fármaco, se reducen considerablemente el número de aplicaciones, espaciándolas incluso varios meses.

La selección de los materiales formadores de los sistemas en este tipo de formulaciones es de gran importancia ya que deben ser capaces no sólo modular la cesión del fármaco sino ser altamente biocompatibles y exentos de toxicidad, cualidades que deben aplicarse también a los productos de degradación. Estos hechos reducen, considerablemente, el número de materiales empleados.

Desde hace treinta años, los polímeros derivados del ácido láctico y glicólico (PLGA o PLAGA) son uno de los biomateriales de mayor aplicación biomédica y fundamentalmente, el copolímero derivado del ácido láctico-co-glicólico. Este hecho se basa en la excelente biocompatibilidad de estos biomateriales junto con la ausencia de toxicidad de sus productos de degradación (Herrero-Vanrell et al., 2001, 2013). De hecho, hay un dispositivo biodegradable de administración intraocular comercializado (Ozurdexâ) preparado a partir de este polímero.

El desarrollo de microesferas biodegradables cargadas con una o varias sustancias activas permitirá en un futuro próximo el tratamiento eficaz de patologías multifactoriales y crónicas durante periodos prolongados de tiempo.

Agradecimientos/Thanks

MAT2010-18242, PANOPTES (project number 246180) under the 7th Research Framework Programme of the European Union, Grupo de investigación UCM 920415, RETICS Oftared (RD12/0034).

 

Microparticles systems of release of active substances for the treatment of degenerative pathologies of the retina

Dra. Rocio Herrero-Vanrell, Universidad Complutense, Madrid.

The retina degenerative diseases are devastating and are associated to a significant loss of vision. Within the different therapeutic approaches of these pathologies are the use of different active substances like the neurotropic agents (La Vail et al., 1992, Ogilvigie et al., 2000) antiapoptotics agents (Holtzman et al., 1997) and antioxidant agents that can be administered alone or in combination.

However, the effective therapy for these pathologies requires the development of different administration via that will let the delivery of the active agent to the affected areas of the retina. In this way, the intravitrea administration let the drug to be deposited close to the affected area, eliminating most of the systemic secondary effects (Ruiz-Moreno et al., 2007).  Nevertheless, this route is not exempted of problems because of its association with secondary effects like endophthalmitis, cataracts and retinal detachment, among others. In addition, another problem related to this route of administration is that is administered in “bolus”, resulting in a deficient treatment for chronic treatments that require constant concentrations of the active substance in the affected area for long periods.

The biodegradable microparticles systems of controlled release are becoming an interesting alternative to the development of formulations that are administered via intraocular due to their capacity to release the active substance during a long period of time. These systems can be administered with a conventional injection, without any type of surgery. More over, because they are biodegradables, they disappeared in the administration regions over the time and, due to progressive release of the drug, it can reduce considerably the number of administration periods, even for several months.

The selection of the materials that are used to prepare these systems are very important because not only have to be able to modulate the release of the drug, but they have to be highly biocompatibles and extent of toxicity, characteristics that should be applied to the biodegradable products too. These facts reduce, considerably, the number of used materials.

Since 30 years ago, the polymers derived from the lactic acid and glycolic (PLGA o PLAGA) are one of the biomaterials with mayor biomedical application and specifically, the copolymer derived from the lactic acid coglycolic. This fact is due to the excellent biocompatibility of this biomaterial along with their absence of toxicity of their degradation products (Herrero-Vanrell et al., 2001, 2013). Actually, there is a commercialized intraocular biodegradable administration device (Ozurdexâ) prepare from this polymer.

The development of biodegradable microspheres loaded with one or several active substances will allow in a near future the effective treatments of multifactorial and chronic pathologies during long time periods.

 

6 Distrofias de la retina: Entenderlas para curarlas

Enrique J. de la Rosa

Centro de Investigaciones Biológicas-CSIC.

 

Las distrofias hereditarias de la retina comprenden un grupo de enfermedades genéticas causadas por mutaciones en más de 250 genes. A pesar de esta complejidad en su origen, es frecuente que el avance de la enfermedad incluya procesos comunes, como la pérdida de los fotorreceptores, las células sensibles a la luz, y la paulatina pérdida de la visión.

Nuestro grupo está interesado en estudiar los procesos que ocurren en la retina distrófica con el fin de desarrollar posibles terapias paliativas basadas, en concreto, en la neuroprotección. De esta forma se podrían tratar pacientes afectados con diversas mutaciones. Durante nuestros estudios nos hemos dado cuenta de que la neuroprotección, además de una meta en sí misma, es una herramienta útil para poner de manifiesto nuevas dianas terapéuticas también comunes para diferentes mutaciones.

En mi charla explicaré la estrategia neuroprotectora con proinsulina, así como las nuevas vías que estamos explorando según vamos entendiendo un poco más la enfermedad.

 

Retinal Dystrophies: know them to treat them.

Enrique J. de la Rosa, Centro de Investigaciónes Biológicas-CSIC.

Inherited retinal dystrophies comprise a group of genetic diseases that are caused by the mutations in more than 250 genes. Although its complex origin, the progress of the disease frequently includes common processes such as the loss of photoreceptors, light sensitive cells, and the gradual vision loss.

Our research group is interested in studying the processes that occur in the dystrophic retina in order to develop palliative therapies based, concretely, in the neuroprotection. This way it would be possible to treat patients affected by several mutations. During our studies we realize that neuroprotection, apart from being a target itself, is a useful tool to highlight new therapeutic targets which are common for different mutations.

In my talk I will explain the neuroprotective strategy with proinsulin, as well as the new procedure that we are investigating according to what we understand about the disease.

 

7 Proof of concept for AAV2/5-mediated gene therapy in iPSc-derived retinal pigment epithelium of choroideremia patients

Nicolas Cereso1, Marie O. Pequignot1, Lorenne Robert1, Fabienne Becker2, Valerie De Luca1, Nicolas Nabholz1,3, Valerie Rigau4, John De Vos2,5, Christian P. Hamel1,3,6 and Vasiliki Kalatzis1

1Inserm U1051, Institute for Neurosciences of Montpellier, Montpellier, France; 2Inserm U1040, Institute for Research in Biotherapy, Montpellier, France; 3Department of Ophthalmology, CHRU, Montpellier, France; 4Department of Anatomy and Pathological Cytology, CHRU Saint Eloi, Montpellier, France; 5Cellular Therapy Unit, CHRU, Montpellier, France; 6Centre of Reference for Genetic Sensory Diseases, CHRU, Montpellier, France

 

Due to the difficulties sometimes associated with animal models of diseases, we sought to develop a pertinent human cellular model for choroideremia (CHM). To this end, we reprogrammed REP1-deficient fibroblasts from CHM -/y patients into induced pluripotent stem cells (iPSc), which we then differentiated into retinal pigment epithelium (RPE). The CHM iPSc-derived RPE is a polarised monolayer with a classical morphology, expresses characteristic markers, is functional for fluid transport and phagocytosis, and mimics the biochemical phenotype of patients. Comparison of the morphology and function of control and CHM RPE can provide further insights into disease pathophysiology. Furthermore, this model is a pertinent tool to test the efficiency of novel therapeutics, such as pharmacological treatment or gene therapy. Along this line, we assayed a panel of AAV vector serotypes and showed that AAV2/5 is the most efficient at transducing the iPSc-derived RPE and that CHM gene transfer normalises the biochemical phenotype. The high, and unmatched, in vitro transduction efficiency is likely aided by phagocytosis and mimics the scenario an AAV vector encounters in vivo in the subretinal space. This work demonstrates that innovative human disease systems represent an interesting alternative to animal models and can facilitate clinical transfer for treatments.

8 Terapia génica no-viral como estrategia terapéutica para el abordaje de la coroideremia

Puras G1,2, Ojeda E1,2, Agirre M1,2, Zarate J1,2,Pedraz JL1,2

1NanoBioCel Group, University of Basque Country, Vitoria, Spain

2Networking Research Centre of Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine (CIBER-BBN)

 

La coroideremia (CHM) es una enfermedad genética de baja prevalencia que afecta principalmente a la coroides y retina. La causa de la enfermedad se debe a la falta de la proteína REP-1 que es codificada por el gen CHM. A diferencia de otras enfermedades genéticas de etiología más compleja, la coroideremia es susceptible ser tratada con éxito por medio de la terapia génica. Actualmente, los ensayos clínicos que se están realizando utilizan vectores virales inyectados en la retina con resultados realmente esperanzadores. Nosotros proponemos abordar esta enfermedad a través de una estrategia más segura y más fácil de cumplir para el paciente basada en el empleo de vectores no-virales. Fundamentalmente proponemos utilizar polímeros biodegradables de oligoquitosamos y formulaciones lipídicas basadas en niosomas para vehiculizar el plásmido que codifica la REP-1 en la retina. Dichas formulaciones son caracterizadas para determinar algunos parámetros fisicoquímicos, moleculares y biológicos que inciden directamente en la eficiencia de transfección, antes de iniciar los experimentos in vivo. El detallado conocimiento de las propiedades de estas formulaciones, es imprescindible para poder diseñar nuevas estrategias menos invasivas y más fáciles de tolerar, como por ejemplo la aplicación tópica, para el abordaje de esta enfermedad.

Title??

1,2Puras, G; 1,2Ojeda, E; 1,2Agirre, M; 1,2Zarate, J; 1,2Pedraz, JL.

1NanoBioCel Group, University of Basque Country, Vitoria, Spain

2Networking Research Centre of Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine (CIBER-BBN)

Choroidereimia is a low prevalence genetic disease that affects mainly to the retina and choroides. Different alterations in the CHM gen hamper the production of the REP-1 protein. Compared with other more complex inherited retinal diseases, choroideremia is a great candidate to be successfully treated by gene therapy approaches. Actually, clinical assays performed use viral vectors injected directly into the retina, with some promising and exciting results in some cases. Our proposal is to aboard this dramatic disease through a more safe and friendly technique which includes the use of non-viral vectors. Basically, we use biodegradable cationic polymers such as oligochitosans and cationic niosomes to deliver the therapeutic plasmid into the retina. Previous to initiate ïn vivo¨ experiments, mentioned formulations are characterized in our lab to analyze some physicochemical, molecular and biological parameters that influence directly on the transfection efficiency. The detailed knowledge of the formulation characteristics is mandatory in order to elaborate safer, more efficient and friendly affordable therapies for patients such as the topical application.

9 Development of RNAi compounds for the treatment of ocular conditions

Covadonga Pañeda, Victoria González, Tamara Martínez, Verónica Ruz, Beatriz Vargas and Ana Isabel Jiménez

Sylentis SAU, Grupo Zeltia, Madrid

 

Many diseases are caused by malfunction or changes in the amount of specific proteins. Innovative therapeutic approaches to treat these ailments aim to correct defects in the quality or quantity of proteins by altering gene expression. RNA interference (RNAi) is an endogenous mechanism present in all eukaryotic cells that mediates gene silencing by interfering with the synthesis of specific proteins. This mechanism is initiated by the action of double stranded short interference RNAs (siRNAs) that are exogenously administered and are thereafter processed and used by the cell RNAi machinery. Advantages of RNAi-based therapeutics include increasing the number of “druggable” targets, specificity and targeting specifically disease-causing alleles.

Sylentis is a Spanish pharmaceutical company focusing on the development of RNAi based compounds for treating ocular conditions. Sylentis has two compounds in clinical trials for ocular indications: glaucoma and ocular pain. Taking an innovative therapy into the clinic has several regulatory challenges that need to be individually addressed depending on the specific type of therapy under development. In this session we will overview the main issues that need to be addressed when developing innovative therapies and the main regulatory advantages that agencies have to offer when developing compounds for rare diseases.

10 Plasticity in the retina after gene therapy

Elena Vecino

Biología Celular e Histología, Facultad de Ciencia y Tecnología, UPV/EHU, Leioa

 

The retina is a complex laminated structure constituted by much-specialised neurons and glia. The interconnections of the cells are very precise and in adults little changes take place on them. However, our findings after gene therapy in dogs affected by RP65 mutation brought about a considerable advance in the field of research. We studied molecular changes that take place, as the degeneration of the vision progress in this pathology and after gene therapy; we found an almost complete restoration of the molecular expression within the retina, and consequently, the restoration of the function.

The studies developed in dogs with RP65 mutation have opened the development of the first gene therapy in humans. Dr. Gustavo Aguirre and Dr. William Beltran in Philadelphia are at present developing new gene therapies to pathologies linked to chromosome X.

In conclusion, the retina has the plasticity to regenerate the molecular mechanisms that allow vision to be recovered. However, the connectivity of the retina should be preserved in order to restore the function.

The natural history and genotypes of choroideremia

PR Freund and Ian MacDonald

Department of Ophthalmology & Visual Sciences, University of Alberta, Canada

 

Choroideremia is an X-linked retinal dystrophy; affected males develop night blindness and progressively lose peripheral visual field until only central vision remains. In the end stages, central acuity is also affected. The rate of progression of affected individuals’ disease varies significantly, even within families harbouring identical mutations in the CHM gene. Given that there have been over 130 documented disease-causing mutations in the CHM gene, we explored whether there was a genotype-phenotype relationship that could explain the observed variability.

A retrospective cross-sectional study of 128 individuals with confirmed CHM mutations investigated predictors of visual acuity or the size of visual fields in affected males. No genotype-phenotype correlations predicted the variability in visual acuity and visual fields. Analyses showed variable loss of visual acuity in individuals above 40 years of age, precluding visual acuity as a sensitive measure of disease progression. Disease progression was better described by the width of visual field, which progressed in a linear manner above 20 years of age. Other measures, such as foveal sensitivity assessed by microperimetry or full-field stimulus threshold, may also be accurate in following the progression of CHM. These findings will be pertinent for monitoring and evaluating clinical trials of gene therapy.

11 From experimental animal models of retinal neurodegenerative diseases to therapeutic approaches

Nicolás Cuenca

Departamento de Fisiología, Genética y Microbiología. Facultad de Ciencias. Universidad de Alicante

 

The search for effective treatments for retinal diseases has stimulated the development of a large number of animal models that mimic the different human retinal diseases, as well as the isolation of an increasing number of retinal cell lines. Many studies show that animal models of retinal diseases exhibit features of human retinal degeneration and remodeling that can be extremely useful in the study of human neurodegenerative retinal diseases. The retinal cells respond against different types of damages, regardless of their origin, by modifying various cell signaling and metabolic pathways. At the cellular and molecular level, the response to retinal injury is similar and results in impairment of retinal cells in different retinal diseases. This retinal degeneration may be triggered by gene defects, environmental factors and other types of stress or aging, but they all frequently induce a set of cell signals that lead to changes, including controlled cell death and retinal remodeling including inflammatory response, oxidative stress and activation of apoptotic pathways as well as changes in glial cells. A better knowledge of the remodeling alterations underlying the different types of retinal diseases and injuries could serve to clarify how is retinal degeneration in each particular situation, being useful for the proper diagnoses and prognoses of each pathology. Several therapeutic approaches have been developed to preserve retinal function or restore eyesight in pathological conditions. Neuroprotective compounds, gene therapy, cell transplantation or artificial devices should be applied at the appropriate stage of retinal degeneration to obtain successful results.

Supported by project grants from the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness BFU2012-36845, Instituto de Salud Carlos III RETICS RD12/0034/0010, FUNDALUCE and ONCE.

13 Cell therapy in neurodegenerative diseases

Andres G. Fernandez1, Daniela Sanges2, Marta Nicolas1 andMaria Pia Cosma2,3.

1Ferrer Advanced Biotherapeutics, Ferrer, Barcelona (Spain), 2Center for Genomic Regulation (CRG), Barcelona, Spain, 3Institucio Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona, Spain.

 

Clinical applications of stem cells (SC) in neurodegenerative disorders like Parkinson disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer disease are highly promising. However, the therapeutic value of SC-based therapies in rescuing and/or regenerating damaged neuronal tissue is far from being fully demonstrated. Retinal degenerative disorders are an emerging and valuable field to assess the benefits of such therapies. The retina is one of the best-characterized regions of the central nervous system, the eye is a closed and immune-privileged organ and most of the retinal degenerative disorders lack any effective treatment. Recently, a brand new approach to rescue and regenerate damaged retinal cells has been described (Lluis et al. PNAS 2011; Ombrato et al. Cell Cycle 2012; Sanges et al. Cell Reports 2013), demonstrating that in vitro activation of Wnt/beta-catenin signaling triggers somatic cell reprogramming and retinal regeneration after fusion of SC with somatic cells. Pre-activation of Wnt signaling in transplanted HSPCs led the newly in vivo-formed cell hybrids able to proliferate and differentiate towards a neuroectodermal lineage, and finally into terminally differentiated neurons. These latter can partially regenerate the damaged retinal tissue, resulting in functional rescue. Cumulative animal data suggest that in vivo reprogramming of damaged retinal neurons after fusion with Wnt-activated HSPCs can be a potential new therapeutic approach for retinal regeneration.

14 Ensayos clínicos en marcha

José M. Millán Salvador

Unidad de Genética Hospital U. La Fe; Grupo de Investigación en enfermedades neurosensoriales IIS-La Fe; CIBERER

 

La coroideremia es una distrofia hereditaria de la retina rara con una prevalencia estimada en 1,5/100.000. Presenta un patrón de herencia ligado al cromosoma X y está causada por mutaciones en el gen CHM que codifica para la proteína REP-1 (Rab Escort Protein 1).

Hasta la fecha, la coroideremia no tiene tratamiento. Sin embargo, se están realizando enormes esfuerzos para encontrar una terapia adecuada y racional para la enfermedad.

Los ensayos clínicos experimentales en humanos actualmente en marcha comprenden desde la terapia farmacológica hasta las prótesis o microchips retinianos pasando por las terapias avanzadas. Además, se están llevando a cabo estudios observacionales muy interesantes para la monitorización de los cambios ocurridos en la retina de forma no invasiva.

Se abordarán todas estas aproximaciones terapéuticas con especial interés en la terapia génica basada en la entrega del gen CHM en la retina mediada por virus adeno-asociados. Debido a que la coroideremia se produce por mutaciones que causan una pérdida de función de CHM, el pequeño tamaño de su cDNA y la progresión relativamente lenta de la enfermedad, hacen de la terapia génica una aproximación terapéutica muy prometedora.

 

clinical trials in progress

 José M. Millán Salvador

enfermedades neurosensoriales IIS-La Fe; CIBERER

 

Choroideremia is a rare inherited dystrophy of the retina with an estimated prevalence of 1.5 /100,000. It presents an inheritance pattern linked to the X chromosome and it is caused by mutations in the CHM gene that encodes the REP-1 protein (Rab Escort Protein 1).

To date, choroideremia does not have treatment. However, they are making huge efforts to find a suitable and rational therapy for the disease. Experimental clinical trials in humans that are currently underway include pharmacological therapy, retinal microchips and the advanced therapies.In addition, there are being carried out very interesting observational studies to the monitoring of changes in the retina by a non-invasive way.

They will address all these therapeutic approaches with special interest in gene therapy based on the delivery of the CHM gene in the retina mediated by adeno-associated viruses. Due to the fact that the choroideremia is caused by mutations that cause a loss of function of CHM, the small size of the cDNA and the relatively slow progress of the disease, make gene therapy a very promising therapeutic approach.

16 Caracterización molecular de la Retinitis Pigmentosa en Gipuzkoa

Ander Anasagasti1; Olatz Barandika1; Cristina Irigoyen2; Garazi Egiguren1; Adolfo López de Munain1,3,4,5; Javier Ruiz-Ederra1,6

1Department of Neurosciences, Instituto Biodonostia, San Sebastián, Gipuzkoa, Spain; 2Department ofOphthalmology Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Spain; 3Department of Neurology, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Spain; 4CIBERNED, Centro de Investigaciones Biomédicas en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad, Spain; 5Department of Neurology Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Spain; and 6Euskampus, University of the Basque Country UPV/EHU, Spain.

Con una prevalencia mundial de aproximadamente 1 de cada 3500-5000 personas, la Retinitis Pigmentosa (RP) es la forma más común de degeneración hereditaria de la retina. Se caracteriza por la pérdida progresiva de bastones y/o conos, que conduce a la atrofia de la retina. Existe una gran heterogeneidad genética dentro de la RP con más de 80 genes identificados hasta la fecha. La caracterización molecular está siendo un reto, quedando más de un tercio de los casos de RP por caracterizar.

El Proyecto Genoma Humano ha tenido un gran impacto en el desarrollo de nuevas técnicas de secuenciado masivo, conocidas en su conjunto como next generation sequencing ó NGS, permitiendo incrementar de forma notable el ritmo de avance en el diagnóstico de enfermedades genéticas muy complejas. No obstante la identificación de la causa genética (diagnóstico) sigue siendo compleja dada la gran cantidad de datos que se generan en estas plataformas de NGS. Para poder hacerle frente, hemos venido utilizando una serie de estrategias basadas en la combinación de técnicas de cribado genético a gran escala con técnicas de NGS.

Esta metodología de trabajo nos ha permitido detectar 37 mutaciones que podrían explicar la patogenia en 49 pacientes diferentes de RP en un total de 122 afectados (≈40%).

 

Molecular characterization of Retinitis Pigmentosa in Gipuzkoa.

Ander Anasagasti1; Olatz Barandika1; Cristina Irigoyen2; Garazi Egiguren1; Adolfo López de Munain1,3,4,5; Javier Ruiz-Ederra1,6

1Department of Neurosciences, Instituto Biodonostia, San Sebastián, Gipuzkoa, Spain; 2Department ofOphthalmology Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Spain; 3Department of Neurology, Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Spain; 4CIBERNED, Centro de Investigaciones Biomédicas en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas, Instituto Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad, Spain; 5Department of Neurology Hospital Universitario Donostia, San Sebastián, Spain; and 6Euskampus, University of the Basque Country UPV/EHU, Spain.

With a worldwide prevalence of approximately 1 of each 3500-5000 people, Retinitis Pigmentosa (RP) is the most common form of inherited retinal degeneration. It is characterized by the progressive loss of rods and /or cones, which leads to the atrophy of the retina. RP has a great genetic heterogeneity, with more than 80 genes identified to date. The molecular characterization is still a challenge, leaving more than a third of RP cases to characterize.

The Human Genome Project has had a great impact on the development of new massive sequencing techniques, known collectively as next generation sequencing or NGS, allowing to increase the rate of progress in the diagnosis of complex genetic diseases. However, the identification of the genetic cause (diagnosis) remains complex due to the large amount of data generated in these NGS platforms. To solve this issue, we have been using a number of strategies based on the combination of genetic screening techniques on a large-scale with NGS techniques.

This methodology has enabled the detection of 37 mutations that could explain the pathogenesis in 49 different RP patients in a total of 122 affected (≈40%).

     

                             

Laboral Kutxa3035 0032 13 0320054381  info@coroideremia.es

 

 

PROGRAMA

16 de septiembre de 2014

8:30- Recogida de documentación

9:00- Acto de apertura de las jornadas

9:10- Ponencia inaugural: Presentación de la Asociación de Afectados por la Coroideremia (AAC). Sr. Francisco Javier Olea, Presidente de la AAC.

CLÍNICA, FISIOPATOLOGÍA Y CARACTERIZACIÓN GENÉTICO-MOLECULAR

9:30- Ponencia 1: Clinical features and disease progression in patients with choroideremia. Dr. Christian Hamel, Institute for Neuroscience of Montpellier (Inserm).

10:00- Ponencia 2: Caracterización y diagnóstico genético en 33 familias españolas con Coroideremia. Dra. Carmen Ayuso, IIS-Fundación Jimenez Diaz.

10:30- Ponencia 3: Gene-and cell-based approaches for Choroideremia Dra. Sara Maia, New University of Lisbon.

TERAPIA NEUROPROTECTORA

11:00- Ponencia 4: Desarrollo y evaluación del colirio personalizado PRGF-Enodret en alteraciones oculares. Dr. Gorka Orive, UPV/EHU-BTI.

11:20- Pausa café

12:00- Ponencia 5: Sistemas de liberación de proteínas para el tratamiento de la degeneración retiniana característica en la coroideremia. Dra. Rocio Herrero-Vanrell, Universidad Complutense.

12:20- Ponencia 6: Distrofias de la retina: Entenderlas para curarlas. Dr. Enrique de la Rosa (CSIC).

12:40- Mesa redonda 1: Neuroprotección de la retina: Posibilidades reales para que los pacientes con coroideremia no desarrollen ceguera.

13:10- Descanso lunch

TERAPIA GÉNICA

15:00- Ponencia 7: Testing efficiency of gene therapy in choroideremia disease. Dra. Viki Kalatzis, Institute for Neuroscience of Montpellier (Inserm).

15:30- Ponencia 8: Terapia génica no-viral: posible estrategia terapéutica para la coroideremia. Dr.Gustavo Puras, UPV/EHU.

15:50- Ponencia 9: Development of RNAi compounds for the treatment of ocular conditions..Ana Isabel Jimenez,Sylentis – Grupo ZELTIA.

16:10- Ponencia 10: Efecto neuroprotector de los agonistas cannabinoides: Valoración de su uso en la coroideremia. Dra. Elena Vecino, UPV/EHU.

16:30- Mesa redonda 3: Nuevas estrategias terapéuticas diferentes a la terapia génica. Posibilidades, ventajas y desventajas. En busca de la diana terapéutica.

ENFERMEDADES RARAS

16:50- Mesa redonda 2: Participación de expertos en otras enfermedades raras (Fibrosis Quística, Enfermedad de Fabry, San Filipo e Hipercolesterolemia) para unificar enfoques desde el punto de vista de la investigación e impulsar la colaboración entre las diferentes asociaciones. Dr. Daniel Bachiller (Fundación Caubet-Cimera Islas Baleares), Dra. Nora Ventosa (ICMAB-CSIC), Dra. Gloria González-Aseguinolaza (Universidad de Navarra, CIMA). Organizado por Praxis Pharmaceuticals.

17:50- Cierre de la primera jornada

17 de septiembre de 2014

9.00- Lectura Plenaria: The Natural History and Genotypes of Choroideremia. Dr. Ian MacDonald, University of Alberta, Canada.

MODELOS IN VITRO E IN VIVO

9:30- Ponencia 11: Modelos animales de enfermedades neurodegenerativas de la retina: Estudios inmunocitoquímicos, electrorretinográficos y cultivos celulares. Dr. Nicolas Cuenca, Universidad de Alicante.

9:50- Ponencia 12: Diseño de modelos neuronales que puedan ser utilizados para el desarrollo de retinas artificiales. Dr. Eduardo Fernández, Universidad Miguel Hernández de Elche.

10:10- Mesa redonda 4: Dificultades y soluciones para la obtención de modelos experimentales para la evaluación de estrategias terapéuticas.

10:40- Pausa café

TERAPIA CELULAR

11:30- Ponencia 13: Terapia celular en enfermedades neurodegenerativas. Dr. Andrés Fernández, Director de Ferrer Advanced Biotherapeutics.

 

ENSAYOS CLÍNICOS Y COOPERACIÓN: CLUSTER DE OFTALMOLOGÍA Y ENFERMEDADES RARAS

11:50- Ponencia 14: Ensayos clínicos en marcha. Dr. Jose Mª Millán, Hospital Universitario La Fe, CIBERER.

12:10- Ponencia 15: Avances en el diagnóstico y tratamiento de la DMAE atrófica. Dr. Jordi Mones, Director del Institut de la Màcula i de la Retina.

12:30- Ponencia 16: Caracterización molecular de la Retinitis Pigmentosa en Gipuzcoa. Ander Anasagasti, investigador de Biodonostia.

12:50- Ponencia 17: Presentación del Cluster de oftalmología

PACIENTES Y FAMILIARES

13:20- Ponencia 18: Conclusiones de las sesiones para los pacientes y familiares. Preguntas de los pacientes a los investigadores. Sras. Lourdes Solozabal y Aitziber Mendizabal, Profesoras del Instituto BHI de Ondarroa y miembros de la AAC.

13:50- Acto de clausura

14:00- Lunch de clausura

 

Inscripciones:

La inscripción en las jornadas es gratuita.

El comité organizador recepcionará las inscripciones en la siguiente dirección de correo electrónico: koroideremia.jardunaldiak@gmail.com

 

Contacto:

Secretaría de las jornadas

Jornadas sobre Coroideremia

NanoBioCel – UPV/EHU

Farmacia y Ciencias de los Alimentos, Facultad de Farmacia

Paseo de la Universidad 7, 01006 Vitoria-Gasteiz

Email : koroideremia.jardunaldiak@gmail.com

Más información:

  • Asociación de Afectados de Coroideremia

www.coroideremia.es

info@coroideremia.es

Telf. +34 696 38 12 92

Telf. +34605 777 805

 

  • UPV/EHU

Tel. +34-945014421

Tel. +34-945013877

Fax +34-945013040

koroideremia.jardunaldiak@gmail.com

 

 

 

Coroideremia: conocimiento y terapia

La Coroideremia (CHM) es una enfermedad, hereditaria y de baja incidencia (1/100.000 habitantes), ligada al cromosoma X, que causa la pérdida progresiva de la visión debido a la degeneración de la coroides y de la retina.

Los primeros síntomas se manifiestan generalmente, entre la infancia y la segunda década de la vida. El primer síntoma de la enfermedad es la ceguera nocturna, seguida por una progresiva reducción de la visión periférica y del campo visual (visión en túnel), hasta llegar a la ceguera total.

Lejos de rendirnos ante esta situación y animados por las otras asociaciones de Coroideremia extranjeras que conocimos y contactamos en el primer simposio internacional sobre la Coroideremia que se realizó en Montpellier (Francia), nos decidimos a crear la Asociación de Afectados de Coroideremia (AAC).

A día de hoy, dos años después de crear la asociación en Febrero de 2012, hemos contactado con 17 familias españolas afectadas de Coroideremia, y estamos luchando para recaudar los fondos que los investigadores precisan para desarrollar una terapia génica antes de que nuestros hijos y asociados pierdan la visión, corriendo una carrera contrarreloj.

En consecuencia, podemos decir que estamos trabajando para sustentar el desarrollo de una terapia génica que reponga el gen de la Coroideremia CHM (ausente o dañado) en las células afectadas de la coroides y la retina, de tal modo que podamos detener el progreso de la enfermedad.

Hasta que dispongamos de una terapia génica eficaz, nuestros hijos y asociados están sufriendo una degeneración progresiva de la retina con pérdida de visión. En consecuencia y como camino complementario, desde la AAC estamos tratando de fomentar nuevas líneas de investigación que estudien la posibilidad de utilizar otras estrategias terapéuticas alternativas a la terapia génica. De modo que evitemos o, al menos, ralenticemos la degeneración retiniana hasta tener una terapia eficaz que cure la enfermedad.

En este camino y como punto de partida, con el apoyo de la UPV/EHU hemos organizado estas jornadas de investigación sobre Coroideremia. En estas jornadas científicas sobre Coroideremia planteamos cinco enfoques claros: uno clínico, genético-molecular y fisiopatológico, otro enfocado en las distintas terapias actuales y futuras, un tercero relacionado con los modelos experimentales existentes para el estudio de la enfermedad, otro sobre ensayos clínicos y, finalmente, uno enfocado en los pacientes afectados de Coroideremia y otras enfermedades raras.

 


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